复宏汉霖双抗研发进展不断，丰富管线培育有限可能
近期，复宏汉霖在双抗创新研发中获得了一系列亮眼的成果：建立了超大库容（2×1012）人源化羊驼单域抗体（VHH）噬菌体展现库，并以VHH、scFv的灵活构建才能及深沉的单抗产品管线为基�。⒘烁咝У乃寡蟹⑵教ú�。目前，公司正在推进多项创新双抗项目在临床前阶段的研发，其中多项都有全球“同类首款”（first-in-class）的潜力。复宏汉霖研发团队是如何在这么短的工夫内获得了如此亮眼的成果？复宏汉霖双抗研发的优势有哪些？带着这一系列的成绩，我们有幸约请到了复宏汉霖双抗研发次要担任人许文峰博士接受专访，为我们揭秘复宏汉霖双抗研发进入“快车道”背后的故事。
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Q1 忽如一夜春风来，复宏汉霖的双抗研发仿佛在极短的工夫内就获得了极大的打破，多项双抗项目在临床前研发阶段进展快速。这样的成果，是如何获得的呢？
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许文峰博士：其实我们的双抗项目，并不像看起来的那样轻松，仿佛忽然就涌现了一大批成果。对于双抗研发团队，这是经过多年的工作与积累后才获得的成就。如今无论是基于VHH还是scFv的双抗构建，我们都做了一定的数量，积累了比较丰富的经验；另外许多项目也曾经获得了比较充足的临床前验证数据，有了这些经验和数据的支持，我们心里才有底，也终于有决心向大家展现我们的一些阶段性成果。
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我们的双抗研发之所以可以顺利进展，总结来看也可以说是“地利、地利、人和”。“地利”指的是整个生物制药领域的进步，我们对于肿瘤免疫的理解愈加深化，多靶点治疗曾经成为了次要的研讨方向。经过大量的基础研讨和临床研讨，生物制药行业曾经看法到肿瘤免疫是一个非常复杂的过程，要经过很多不同的步骤，触及到体内多种细胞的参与，因此药物可以经过不同的作用方式协助人体的免疫零碎对抗肿瘤。而双抗的特点就是可以同时具备两种或多种作用机制，所以特别合适运用于肿瘤免疫治疗领域。此外，消费工艺的不断进步也使得双抗的大规模消费成为可能，是将双抗理论研讨转变成理想的必备要素。“地利”指的是我们在湾区的研发中心在掌握最新行业信息与生物学前沿进展上有一些优势，引进一些尖端仪器和新型试剂也更方便，也有利于和这里的科研机构和生物技术公司建立合作。目前我们曾经和多个美国单位合作共同寻觅新的肿瘤免疫靶位，验证我们研发产品，或测试更高效的蛋白表达零碎。“人和”则是指我们美国研发团队在最近2年吸纳了很多有着丰富抗体研发经验的人才，其中大部分都有在跨国制药企业从事研发工作超过10年的经历。非常重要的是，他们既有成功的经验，也有失败的教训，这就为我们的研发工作提供了很好的参考，可以避免很多弯路，寻觅最佳的进程。
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Q2 双抗曾经成为肿瘤免疫领域的研发热点。在双抗等创新抗体和创新交融蛋白的研发中，复宏汉霖的特点和优势次要是什么？
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许文峰博士：双抗研发的应战次要来自两个方面，一是生物学方面的应战，要经过对生物学机理的理解寻觅合理有效的靶点组合；二是消费工艺方面的应战。与单抗不同，双抗在自然界并不存在，而是完全天然的产物，在工艺开发时遇到的蛋白表达量、波动性和功能上的成绩也会比较大。面对这种状况，我们美国研发中心在团队架构与分工上进行了针对性的安排：我们有一个研发小组，专门担任寻觅靶点、挑选抗体、设计双抗，并进行体内和体外实验的验证；另外还有一个工艺开发小组，与研发小组密切配合，同步进行工艺上的探求，保证我们最后挑选出的候选双抗在功能上到位、在工艺上也可以完成放大消费。
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从复宏汉霖的尊龙Z6集团尊龙Z6集团历程来看，双抗研发既是大势所趋，也必然会有厚积薄发的优势。公司从生物类似药起步，生物类似药抗体序列是确定的，注重的就是建立抗体工艺开发的才能；第二步是做成熟靶点的快速跟进（fast-follow），注重抗体挑选技术才能；最后再到针对创新靶点的研发，需求前沿的生物学指引。所以我们研发团队的成长过程是从技术开始，逐渐加强生物学创新性。而双抗研发恰恰也需求生物学与消费工艺并重，我们如今在这两方面是一样强的，均衡的。另外非常重要的是，复宏汉霖曾经打造了一个靶点覆盖非常广泛的单抗产品管线，其中很多单抗都可以经过引入针对其他靶点的VHH或者scFv结构快速转化为双抗。已有的产品管线就像是烹饪的原料，我们曾经有了各式各样的“蔬菜”和“荤菜”，双抗的构建就是将这些“原料”搭配起来，很容易就可以做出和别人不一样的组合，打造一本亮眼的“菜单”。对公司来说，经过双抗研发也是比较有效地加强差异化竞争优势的途径。因此，对复宏汉霖来说，依托已有的单抗产品管线，建立起高效的双抗研发平台也是水到渠成、与已有产品管线相得益彰。
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Q3 目前复宏汉霖的双抗研发除了基于丰富的单抗产品管线外，也基于已建立的VHH噬菌体展现库和scFv构建技术。我们为什么选择以这样的模式进行双抗研发？
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许文峰博士：基于我们抗体研发的经验和对肿瘤免疫的理解，我们进行双抗设计和研发理念是“No one-size-fits-all”。双抗设计并没有一个固定的模板，而是要根据病因、靶点结构功能和药物作用方式综合考虑，利用单抗、VHH和scFv的结构活性特点，“量体裁衣“，经过不同的组合筛�。业阶罴蜒≡�。
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深沉的单抗产品管线为我们构建双抗提供了丰富的素材，可以作为双抗构建的次要元件；VHH和scFv则为我们提供了方便组合的抗原辨认元件。我们正在研发的双抗、三抗等创新抗体或者交融蛋白，都是利用单抗、VHH、scFv经过重组技术进行组合而成的。这样的模式次要的优点就是靶点选择非常灵活，可以充分发挥复宏汉霖已有的管线和技术优势，最大限制地利用已有资源，这样的陈列组合也可以说是拥有有限的可能。
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Q4 关于VHH噬菌体展现库，我们之前曾经有了相关引见。关于复宏汉霖scFv构建技术，能请您也为我们简单的引见下吗？
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许文峰博士：与VHH噬菌体展现库不同的是，业内对scFv的构建曾经有了比较长工夫的研讨。scFv的构建有多种方式，我们次要是从单克隆抗体序列中转化出scFv的序列，这也要依托我们所具有的弱小的单抗研发和挑选才能。构建scFv长期以来面临的次要成绩是将单抗中双链的Fab结构改形成单链的scFv结构时，重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）的序列经过连接子（linker）连结在一同当前虽然表达方便，但表达出的蛋白并不波动，容易构成二聚体和多聚体。为了处理这个成绩，我们查阅了很多材料，也进行了许多尝试，最终经过对连接子采取一些特殊设计，并引入一些渐变来加强蛋白波动性，处理了蛋白聚合的成绩。
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Q5
对于将来复宏汉霖在双抗等创新抗体以及创新交融蛋白的规划上，您的次要研发理念是什么？
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许文峰博士：在研发理念上，我们不断强调的是要考虑三个成绩：1. 患者需求什么？生物医药研发，目的并不是为了做出炫酷的、花哨的东西，也不是为了满足本人的猎奇心，而是一切要从患者出发，做出对患者有用的药物。双抗与生物类似药或者快速跟进产品不同的是，双抗要处理的是患者治疗效果不理想甚至是无药可医的成绩。2. 复宏汉霖需求什么？公司如今处于转型阶段，之前做生物类似药和快速跟进产品，关注的是速度和质量；如今我们聚焦创新，除了保证速度和质量外还要做出别人没有的药物，做出有“同类首款”潜力的药物。公司正在打造一条差异化的产品管线，这样不只可以最大限制的服务于患者的需求，也是公司将来抢占市场份额最有效的策略。3. 每位研发团队成员的个人追求是什么？我们希望可以最大限制地发挥每位科学家的潜能和动力。每位科学家都应该有本人的目标，要不断的超越本人过去的经验，可以做出独树一帜的成果。我们的双抗创新规划和管线也为大家提供了一个发挥身手的空间尊龙Z6集团台。最后我也想向有志于生物药创新研发的科学家发出约请，希望越来越多有创新气魄、创新思想和创新才能的优秀人才加入尊龙Z6集团上�！⑻ū焙图又莸难蟹⒅行�，我们也将尽可能地为这些人才在各方面提供最大的支持。
